А.Л. Ураков, 2005 УДК 616-002.4:615.276
А.Л Ураков, Н.С. Стрелков, Н.В. Любимова, П.Ю. Садилова, В.В. Ватулин, Н. А. Уракова ЭКСПЕРТИЗА ПРИЧИН РАЗВИТИЯ ПОСТИНЪЕКЦИОННОГО НЕКРОЗА ТКАНЕЙ НА ПРИМЕРЕ ИНЪЕКЦИОННОГО ВВЕДЕНИЯ РАСТВОРА ДИКЛОФЕНАКА НАТРИЯ
Кафедра общей и клинической фармакологии (зав. — проф. А.Л. Ураков) кафедра хирургических болезней детского возраста (зав. — проф. Н.С. Стрелков)
Ижевской государственной медицинской академии
Приводятся результаты экспериментальных исследований роли физико-химических показателен качества растворов диклогена и ортофсиа в их воспалительном и повреждающем действии на подкожно-жировую клетчатку, скелетную мышцу и кровь. ку, скелетную мышцу и кровь.
ASSESSMENT OF CAUSES OF POSTINJECTIONAL NECROSIS DEVELOPMENT: STUDY OF INJECTING
SODIUM DICLOFENAC SOLUTION
A.L. Urakov, N.S. Strelkov, N.E. Lubimova, P.L. Sadilova, V.V. Vatulin, N.A. Urakova
The article includes the findings of experimental study of the influence of physicochemictil characteristics of diclogen and orthophen solutions on its inflammatory and damaging action on subcutaneous adipose layer, skeletal muscle and blood. ку, скелетную мышцу и кровь.
Проведенный нами анализ случаев возникновения осложнений, вызванных инъекционным введением «диклофенака». Экспертиза причин постинъекционного некроза тканей по материалам обращаемости пациентов в МУЗ 2-ая ГКБ г.Ижевска за 2004 год по материалам карт стационарных больных оказалась невозможным.
В 16 из 38 случаев указанное осложнение связано с ной из-за отсутствия в медицинской документации данных о производителе примененного лекарственного средства, его серии, дозе, технологии инъекционного введении, динамике воспалительного процесса и его временных параметрах.
В связи с этим для уточнения указанных фактов и явлений нами приведены соответствующие теоретические и экспериментальные исследования. Оказалось, что подкожное и внутримышечное инъекционное введение растворов всех НПВС всегда вызывает местную воспалительную реакцию, которая чаще всего имеет кратковременный, умеренно выраженный и обратимый характер. Однако, иногда постинъ-екционное воспаление тканей приобретает ярко выраженный и даже чрезмерный и необратимый характер, ведущий к некрозу тканей, возникновение которого сегодня трудно прогнозировать и предотвращать из-за доминирующих системно-функциональных представлений [5]. В этих условиях нами была предпринята попытка решить данную задачу опираясь на физико-химический принцип действия лекарственных средств, обладающих определенными физико-химическими показателями качества [1, 2, 3, 4].
Проверка данного предположения проведена посредством внутримышечного и подкожного инъекционного введения 2-х месячным поросятам раствора диклофенака натрия, выпускаемого в ампулах для инъекций несколькими фармацевтическими предприятиями под розными запатентованными названиями. Экспертиза качества препаратов проведена в отношении «Раствора ортофена 2,5% для инъекций», выпускаемого в ампулах по 3 мл отечественным производителем ЗАО «Норбиофарм» (Серия № 42082001) и «Диклогена в ампулах по 75 мг/3 мл для инъекций», выпускаемого индийским производителем АДЖИО-ФАРМАЦЕВ-ТИКА Лтд. (Серия DZ-789) по анализу информации, содержащейся в соответствующих нормативно-технических документах (НТД). Исследование величины осмотической активности этих препаратов проведено криоскопнчески с использованием осмометра OSMOMAT-030 RS производства фирмы ANSELMA Industries (Австрия). Оказалось, что оба препарата способны вызывать постинъекционный некроз, но ортофен оказывает более вероятное и более выраженное повреждающее действие на ткани, чем диклоген.
Качество использованных нами препаратов указанных серий отвечало требованиям соответствующих НТД, однако оказалось, что перечень, контролируемых показателей качества лишен таких показателей, как денатурирующая активность и осмотичность.
Проведенное нами исследование показало, то оба препарата обладают выраженной гиперосмотичностью и денатурирующей активностью. Так, при прямом взаимодействии соизмеримых объемов этих препаратов с кровью она моментально денатурирует и сворачиваетс за счет химического ожога. Величина осмотической активности раствора ортофена и диклогена из ампул равна 4360 и 2200 мОсмоль/л воды (соответственно), Это означает, что раствор ортофеиа более чем в 14 раз, а раствор диклогена более чем в 7 раз превышают уровень изоосмотичности плазмы крови человека (280-300 мОсмоль/л воды).
Опираясь на выявленную нами различную прижигающую активность и гиперосмотичность, мы предположили наличие в них соответствующих средств. Для проверки данного предположения нами проведен анализ содержания нормативно-технических документов, регламентирующих их истинный состав. Оказалось, что растворы ортофена и дик-логена содержат не только 2,5% диклофенака натрия.
Так, в соответствии с НД № 42-6537-96 «диклоген, раствор для инъекций 75 мг/3 мл в ампулах» состоит из следующих ингредиентов:
1. Диклофенак натрия — 25,0 мг/мл
2. Бензиловый спирт — 4% вес/объем
3. Вода для инъекций — достаточное количество.
Как следует из приведенного состава, диклоген представляет собой, по сути дела, водный раствор 4% бензилового спирта, содержащего 2,5% диклофенака натрия.
С другой стороны, в соответствии с ФС 42-3336-96 «раствор ортофена 2,5% для инъекций в ампулах по 3 мл» состоит из следующих ингредиентов:
1. Диклофенак натрия — 25,0 г
2. Пропиленгликоль — 200,0 г
3. Манит — 6,0 г
4. Спирт бензиловый — 40,0 г
5. Натрий сернокислый — 3,0 г
6. Натрий едкий 1 М раствор — до рН 8,4
7. Вода для инъекции — до 1000 мл.
Как следует из приведенного состава, раствор ортофена представляет собой по сути дела щелочной водный раствор 20% про-пиленгликоля, содержащего 4% бензилового спирта, 2,5% дик-лофенака натрия, 0,6% маннита, 0,3% натрия сернокислого и неопределенное количество едкого натрия. Следовательно, оба препарата представляют собой не водный, а водно-спиртовый раствор соли диклофенака натрия. При этом содержание спиртов в них различно, но оно в них выше, чем содержание солей. Так, диклоген содержит только один спирт (спирт бензиловый), концентрация которого 4%, а ортофен помимо бензилового спирта в этой же концентрации содержит еще и 20% пропилен-гликоля, поэтому общая концентрация спиртов в нем достигает 24%, то есть в 6 раз больше, чем в диклогене.
В связи с этим мы предположили, что местный вид действия этих препаратов, содержащих диклофенак натрия, обусловлен потенциальным прижигающим действием спиртов и осмотически активных солей. Для проверки данного предположения нами проведена серия опытов по изучению местного вида действия раствора диклофенака натрия на морфофункциональное состояние эритроцитов крови человека.
Для этого объектом исследования явилась кровь, взятая из пальца руки либо локтевой вены 10 пациентов МУЗ 2-ая ГКБ г. Ижевска, которая подвергалась немедленному взаимодействию in vitro с раствором ортофена или иного испытуемого средства в соотношении 1:1 при температуре 24°С продолжительностью 1 минуту. Изучение эритроцитов крови оценено по осмотической резистентности эритроцитов (ОРЭ) и цитологически по мазкам крови, приготовляемым до и после смешивания порции крови с порцией исследуемого раствора с помощью микрометра МОВ-1-15х на микроскопе «ЛОМО МИКМЕД-2» при 1000-кратном иммерсионном увеличении.
Оказалось, что после взаимодействия с ортофеном, осмотическая резистентность эритроцитов крови изменяется с 17,14±8,8 до 100±0 (Р<0,05, n=10).
Для доказательства повреждающего действия спиртов нами проведено изучение морфологического состояния эритроцитов, после одноминутного взаимодействия порции крови с порцией 4% бензилового спирта в равных соотношениях (0,1мл:0,1мл).
Оказалось, что через минуту практически все форменные элементы крови оказываются гемолизиро-ванными (Р<0,05, n=5), а ОРЭ изменяется при этом с 14,53±7,19 до 100±0 (Р<0,05, n=10).
Таким образом, раствор 2,5% диклофенака натрия для инъекции в ампулах по 3 мл, произведенный отечественным производителем ЗАО «Норбиофарм» под названием «Раствор ортофена 2,5% для инъекций» и индийским производителем АДЖИО-ФАРМАЦЕВТИКА Лтд. под названием «Диклоген в ампулах по 75 мг/3 мл для инъекций» в полном соответствии с нормативно-техническими документами, регламентирующими их качество, представляет собой агрессивную водно-спиртовую среду, обладающую выраженной ги-
перосмотической и прижигающей активностью. Причем, никающего после инъекционного введения растворов дик-
концентрация спиртов в ортофене в 6 раз, а гиперосмотич- лофенака натрия, следует учитывать разные физико-хими-
ность в 2 раза выше, чем в диклогене. Поэтому при эксперти- ческие показатели качества лекарств, произведенных отече-
зе причин развития постинъекционного некроза тканей, воз- ственными и зарубежными производителями.
Литература:
1. Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Коровяков А.П. Роль осмолярности растворов лекарственных средств в реализации их местного действия в области ран // Труды ИГМА. — Ижевск: Экспертиза, 2001. — Т. XXXIX. — С. 61-64.
2. Ураков А.Л. Основы клинической фармакологии. Ижевск: Ижевский полиграфкомбинат. — 1997. — 164 с.
3. Ураков А.Л., Садилова П.Ю., Ватулин В.В., Уракова Н.А., Гасников К.В. Морфологическая характеристика постинъекционного медикаментозного инфильтрата тканей // Морфологические ведомости. — Ижевск-Москва: экспертиза, 2004. — №3-4. — С. 64.
4. Ураков А.Л., Стрелкова Т.Н., Корепанова М.В., Уракова Н.А. Возможная роль качества лекарств в клинико-фармацевтической оценке степени безопасности инфузионной терапии // Нижегородский медицинский журнал. — 2004. — №1 . — С. 42-44
5. Харкевич Д.А. Фармакология с общей рецептурой. — М.: МИА, 2005. — 440 с.
